1Nursing School， Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine (JXUTCM)偷窥自拍图片， Nanchang Jiangxi

2Department of Pathophysiology， Medical University of Chongqing (CQMU)， Chongqing

Email: jurlyluo@gmail.com， yunpeng_luo@163.com

Received: Sept. 7th， 2015; accepted: Step. 23rd， 2015; published: Sept. 29th， 2015

Copyright © 2015 by authors and Hans Publishers Inc.

This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY).

ABSTRACT

Homocystinuria with increased plasma homocysteine and methionine level is an inherited disorder of the metabolism of methionine， often involves the change of cystathionine beta synthase activity. This disorder leads to a multi-systemic disease of the cardiovascular system， CNS， muscles， and connective tissue. Homocystinuria represents a group of hereditary metabolic disorders characterized by the accumulation of homocysteine in serum and elevated excretion of homocysteine in urine. Despite the lab analysis of homocysteine is complicated， it gives a clue to make a definite diagnosis of homocystinuria and esepcially helps to monitor therapy efficacy.

Keywords:Homocystinuria， CBS， Homocysteine， Methionine， Lab Diagnosis

同型半胱氨酸尿症临床与实验室会诊

罗 淦1，骆云鹏2

1江西中医药大学照顾学院，江西 南昌

2重庆医科大学病理生理学教研室，重庆

Email: jurlyluo@gmail.com， yunpeng_luo@163.com

收稿日历：2015年9月7日；委派日历：2015年9月23日；发布日历：2015年9月29日

摘 要

同型半胱氨酸尿症，常伴血浆同型半胱氨酸和蛋氨酸水平增高，是一种触及胱硫醚β-合成酶活性改变的蛋氨酸代谢遗传性疾病。常导致心血管系统、核心神经系统、肌肉和结缔组织等多系统功能冗忙。此种代谢疾病的特色为血清同型半胱氨酸堆积和同型半胱氨酸在尿液中排出的加多。同型半胱氨酸的实验室分析复杂，详细分析关于确诊同型半胱氨酸尿症，及对疾病诊疗疗效的监测有所裨益。

关节词 :同型半胱氨酸尿症，胱硫醚β-合成酶，同型半胱氨酸，蛋氨酸，实验室会诊

1. 小引

同型半胱氨酸尿症(homocystinuria， HCU)，或称高胱氨酸尿症，属常染色体隐性遗传性代谢性疾病，是在蛋氨酸(methionine)之异化历程中，由于胱硫醚β-合成酶(cystathionine beta synthase， CBS)艰涩或颓势，引起机体同型半胱氨酸堆积及尿液中同型半胱氨酸过量的一种疾病。系由胱硫醚β-合成酶艰涩所致(Mudd等，1964)，此症远离由Gerritsen与其好意思国共事，，Carson过火北爱尔兰共事于1962年成象。凭证重生儿筛查和临床病例检测讲述，大家HCU的发生率为34.4万分之一，而在爱尔兰要高得多(达6.5万分之一)。日本贵府则泄漏发生率要低很多：大家约40万~100万东说念主之中可有一东说念主患病[1] -[3] 。其间之别离研究与检测水平相关。本病好发于婴儿，亦称假性Marfan详细征，常伴智商和发育冗忙、双侧晶状体脱位、动作强直、头发稀少、心血管系统极端等症状，可因血栓形成致死。凡遇儿童脑卒中时则应努力打消本证之可能[2] [3] 。

2. HCU的病因与发病机制

此症为常染色体遗传性代谢性疾病，突变基因可能位于2号染色体短臂。为含硫氨基酸(包括蛋氨酸和胱氨酸)降解代谢冗忙所致之疾病。

在蛋氨酸代谢路线中，同型半胱氨酸(homocystine)属蛋氨酸之中间代谢产品，同丝氨酸一起，经CBS催化形成半胱氨酸。CBS的先天不及，引起同型半胱氨酸不成弯曲成半胱氨酸，并导致同型半胱氨酸在血液中的堆积和在尿中排出加多。此外，代谢不良还酿成蛋氨酸蓄积体内，同型半胱氨酸增高，并在蛋氨酸合成酶作用下还原，而具有血浆蛋氨酸浓度升高的特征。迄今，至少发现5种影响含硫氨基酸降解活性的酶，出现活性缺失。其类型包括。

2.1. CBS艰涩

此型最为常见。该酶可使蛋氨酸及代谢产品(同型半胱氨酸)蓄积患儿体内，不成合成或弯曲为胱硫醚(cystathionine)。已知，胱硫醚是包括脑组织在内的多种组织之必需物资，故CBS艰涩可能导致智能阑珊。

2.2. 5N-甲基四氢叶酸(5N-Methylterahydrofolate， MTHF)-同型半胱氨酸甲基移动酶艰涩

此酶通过四氢叶酸(THF)甲基移动阐述作用，是同型半胱氨酸弯曲为蛋氨酸的紧迫活性酶，其活性依赖性尚需氰钴胺(维生素B12)作为扶持因子。此酶活性不实时可引起患者血中蛋氨酸含量缩短，尿中大王人同型半胱氨酸及甲基丙二酸(methylmalonic acid， MMA)排出。

2.3. 5，10N-甲烯四氢叶酸还原酶(5，10N-Methylidynel-Netetrahydrofolatase)艰涩

此酶是二甲烯THF还原为MTHF的主要活性酶，亦为波折催化同型半胱氨酸再甲基化的关节酶，可使血中同型半胱氨酸蓄积，蛋氨酸水平昭着缩短。

2.4. 氰钴胺还原酶(Cyanocobalamin Reductase)艰涩

氰钴胺还原酶是维生素B12的主要代谢酶偷窥自拍图片，其含量不及可影响多种酶的活性。

2.5. 搀杂型酶艰涩

时常情况下，多为5N-甲基MTHF-同型半胱氨酸甲基移动酶与氰钴胺还原酶艰涩。

3. HCU的病理学特色

HCU最杰出之病变，为身性血管病变，包括脑动脉、冠状动脉及肾动脉的病理变化。血管病变泄漏内膜增厚，弹力纤维断裂，纤维结缔组织增生和瘢痕形成；随病理历程的发展，血小板被激活并在血管形成些许微小血栓，如发生在脑动脉及脑静脉则可引起脑梗死发生；在冠状动脉，其病变可致心肌梗死；在肺、肾等血管，亦可见梗死灶的形成。至于同型半胱氨酸过火他含硫氨基酸之致血管内膜增生的机制，现在仍不解了。

4. HCU的临床推崇

HCU患儿，成就时简直均无症状。因此，既往临床实验中均发现不少病例确诊太晚，诊疗驱动蔓延等等。俟会诊了了，病情已多笃重，并发症之危境性势必大为加多。1岁后，患儿渐出现智能冗忙。3岁驱动骨骼发育极端，动作手指极端伸张，并可发生骨质疏松症。因本病常有家眷病史，此对会诊有紧迫之参考价值。

4.1. 典型CBS艰涩型

4.1.1. 典型骨骼肌肉极端推崇

类Marfan详细征推崇，纤弱高个体型、肢体细长、蜘蛛样细长指趾、肌肉细弱、脊柱侧凸及后凸等；毛发淡黄、珍视而质脆，面色潮红并伴网状青斑；高弓足、膝外翻、漏斗胸及鸡胸等。

4.1.2. 脂肪减少

Poloni等[4] 对9例典型HCU患者计议发现，同型半胱氨酸和蛋氨酸水平与体重指数呈负关连，而半胱氨酸与体重指数呈显耀正关连。觉得脂肪减少是典型HCU患者的常见临床推崇之一，并通过同型半胱氨酸和胆碱路线影响体重及血脂代谢。

4.1.3. 眼部极端

晶状体异位(访佛Marfanoid详细征之朝上向下晶状体异位脱位)、近视、青光眼(Glaucoma)、视神经萎缩(Optic atrophy)、视网膜脱离(Retinal detachment)、白内障(Cataracts)、家眷性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)样推崇(杰出特征为相近视网膜血管灭亡，血管襻牵拉及黄斑异位，伴视网膜下渗出物及牵引性视网膜脱离)。

4.1.4. 心血管系统病变

若血中蛋氨酸浓度未能蜕变至平方，则可导致血管发生病理改变，如庸俗性粥样硬化(其他类型年青者可不侵袭冠状动脉)，芳华期患者可死于血栓形成和冠状动脉封闭。

4.1.5. 轻度精神阑珊及脸色和精神冗忙

El Bashir等[5] 经看望计议发现，多数典型CBS艰涩型HCU患者在学习身手方面，存在很多发育和领略冗忙以及智商缩短，且青少年和成东说念主受影响更大。本病之精神冗忙可能与血栓形成性和栓塞性动脉封闭相关，推崇为智商低下，癫痫发作、偏瘫和失语、精神发育拖拉等。相对特异性的神经系统极端，亦为本病与Marfan详细征的阔别之重心，因为后者智商多不受毁伤。

4.2. 5N-甲基四氢叶酸(MTHF)-高半胱氨酸甲基移动酶艰涩型

此型患者亦多有智商冗忙，和类Marfan详细征的骨骼极端；眼部无晶状体异位，侧视可出现眼球震颤；上肢辨距不良，偶有癫痫发作；血小板减少及氮质血症等。

4.3. 5，10N-甲烯四氢叶酸还原酶艰涩型

除骨骼极端和眼部病变，还可见近端肌力削弱、肌病样步态、多发性脑梗死、放心痫性发作及多发性精神病等。此多发性精神病的临床推崇，可能与叶酸艰涩相关。与氰钴胺还原酶艰涩型相通，患者症状均相对较轻，且存活时分较长。

5. HCU的会诊与阔别会诊

5.1. HCU的会诊

凭证临床症状，如典型骨骼发育无理、晶状体异位等眼症状、智商发育拖拉及精神阑珊，伴血栓形成性或栓塞性血管封闭病变，辅以实验室搜检见血浆同型半胱氨酸、蛋氨酸增高，即可初步确诊。

对重生儿进行大面积的疾病筛查，接管酶法测试蛋氨酸浓度，越过2 mg/dL，或再由高效液相色谱法越过1.5 mg/dL时，应该联接临床推崇包括症状体征和遗传史进行详细评估。

5.2. HCU的阔别会诊

本症应与其他含硫氨基酸代谢病相阔别。

5.2.1. 胱硫醚尿症(Cystathioninuria)

此症由Harris等[6] 于1959年领先讲述，为胱硫醚酶颓势所致推崇为精神发育拖拉、步履极端、骨骼无理(肢端魁梧)，血小板减少及代谢性酸中毒，尿中排出大王人胱硫醚。部分患者，可不出现神经系统症状，智商发育亦显平方。本病应用大王人维生素B6诊疗，可赢得较好疗效。

5.2.2. 高蛋氨酸血症(Hypermethioninemia)

高蛋氨酸血症作为一种非特异性的发现，常于不测中被发现，故时常易被忽略。此症多发生在合并家眷，Perry等[7] 于1965年领先对此症赐与景色。已知有四种代谢颓势(inborn errors of metabolism， IEMS)可径直打扰蛋氨酸轮回从而引起此证。其代谢颓势，可由蛋氨酸腺苷移动酶(methionine adenosyltransferase， MAT)活性艰涩所致。婴儿成就早期，常于2个月内出现易激惹、躁动，并缓缓出现嗜睡、癫痫样发作。体表常有煮卷心菜水气息；血及尿中蛋氨酸显耀增高，亦可出现其他类型的含硫氨基酸之增高。患儿时常存活2~3个月，多死于出血性并发症。Bjursell等[8] 计议尚发现，腺苷激酶(adenosine kinase)颓势会打扰蛋氨酸轮回，酿成高蛋氨酸血症、肝功能极端致使肝性脑病。

5.2.3. 蛋氨酸收受不良详细征(Methionine Malabsorption Syndrome)

此症最早于1958年由Smith和Strang报说念[9] 。患者之代谢颓势，是肠说念上皮关连蛋氨酸移动功能冗忙。其他氨基酸代谢，也可受到影响。常于婴儿期起病，有智能发育拖拉，全身毛发纤细色淡，伴发作性呼吸加速，发烧及癫痫样发作，可出现全身强直性痉挛状态。尿中有干芹菜稀少气息。色谱分析服从泄漏，大王人γ-羟基丁酸及多种氨基酸粪便中有大王人蛋氨酸。诊疗主如果结果蛋氨酸摄入的饮食疗法。

5.3. 甲基丙二酸尿症(Methymalonic Aciduria， MMA)合并HCU (MMACHC)

细胞内钴胺素(维生素B12)代谢芜乱系由维生素B12辅酶腺苷钴胺和甲钴胺合成颓势所致。钴胺素辅酶的合成与代谢极端可致同型半胱氨酸和/或甲基丙二酸的水平升高。确诊本病可统一微弱胞介导染色体转少顷期(MMCT)与基因组外显子测序，以及MMACHC基因突变自便。

5.4. 萧疏之含硫氨基酸代谢颓势病

如，胱甘肽尿症、半胱氨酸肽尿症β-巯基乳酸-二硫化物半胱氨酸尿症(β-mercaptolactate-disulfide- cysteinuria)。这些代谢颓势病，主要推崇为精神发育拖拉过火他神经系统症状。诊疗以结果相应的饮食摄入为主。

swag 肛交

6. HCU的实验室搜检

1) 血浆CBS活性测定：Alcaide等[10] 建筑出一种用于简便测定CBS活性明锐度的新式液相色谱质谱(LC-MS/MS)联用期间，觉得血浆CBS活性测定是一项检测同组不同基因型患者CBS艰涩景色的快捷无创操作。

2) 尿含硫氨基酸硝普钠测验：呈强阳性见于尿中含硫氨基酸(以同型半胱氨酸、高半胱氨酸及蛋氨酸为主)大王人者。

3) 血浆同型半胱氨酸–蛋氨酸统一血浆抗凝血酶活性测定：血浆同型半胱氨酸和蛋氨酸水平升高，血浆抗凝血酶活性缩短，常伴血管内血栓形成倾向。

4) 甲基丙二酸定量测定：有机酸分析和/或定量测定甲基丙二酸有助于打消钴胺素还原酶艰涩症的阔别会诊。

5) 血浆蛋氨酸水平评估：血浆蛋氨酸水平加多越过平方限制30 μmol/L浓度者，须监测潜在的毒性水平(越过400 μmol/L)。

6) 微量元素搜检：以阐述有无钴胺素的艰涩。

7) 微弱胞介导染色体移动术(MMCT)与基因组外显子测序：Coelho等[11] 运用MMCT与基因组外显子测序计议发现发现一个新基因ABCD4，其突变可影响到 ATPase活性及细胞内钴胺素的代谢。。

8) MMACHC基因突变自便：新式p.g155r MMACHC基因突变自便是一种针对MMACHC的准确、便捷的产前会诊技能[12] 。

9) 干血斑胱硫醚–蛋氨酸–总同型半胱氨酸的液–质联用测定：Bártl等[13] 建筑的干血斑(dried blood spots)胱硫醚(Cysta)-蛋氨酸(Met)-总同型半胱氨酸(tHcy)液相色谱串联质谱统一测定法，不错预诊患者的神经精神疾病和血栓栓塞，便于对同型半胱氨酸患者检测和监测。

10) X线搜检：故意于骨骼无理之识别。

11) CT或MRI：见封闭性血管病，如脑、肾血栓及梗死。其中，脑血栓形成或梗死可致脑萎缩，或伴有白质受累。

7. HCU的辞谢及诊疗

7.1. 辞谢技能

时常，遗传病诊疗艰涩，且疗效不真是/不惬意，因此辞谢就尤其显得紧迫。其辞谢圭表，包括幸免嫡亲成婚，履行遗传计议，佩戴者基因检测及产前会诊，合适选拔性东说念主工流产等圭表，以重视此病患儿成就。

7.2. 诊疗圭表

7.2.1. HCU老例诊疗

尚未有卓绝锻真金不怕火的诊疗HCU具体圭表，故重生儿筛查、早期评估和搜检对疾病的会诊和诊疗尤其紧迫。对患儿早发现早诊疗，有助于晋升临床响应指数、法例难治性癫痫，有助于神经发育景色和影像学服从方面的昭着改善[14] 。

1) 因VB6可减少高胱氨酸的分泌，对缓解神经系统症状有一定作用，现在，对VB6明锐者，多接管毕生服用VB6的诊疗圭臬。

2) 而其他者，则须严格结果蛋氨酸的摄入量，接管低蛋氨酸膳食，并配合三甲基甘氨酸(trimethylglycine)进行诊疗。

3) 由于半胱氨酸可合成谷胱甘肽，故加多半胱氨酸对减少氧化应激十分紧迫，偶尔在饮食中加入半胱氨酸辅以常量的叶酸对诊疗有一定匡助。必要时使用抗凝剂错误血管进一步封闭。

4) 关于典型HCU者，诊疗技能主要为三甲基甘氨酸和低蛋氨酸饮食。

三甲基甘氨酸用于促进同型半胱氨酸蜕变成蛋氨酸，即缩短同型半胱氨酸的浓度，通过不依赖叶酸繁衍物(主要活跃在肝脏和肾脏)，在甲基化路线中加多流量。这些重生成的蛋氨酸与体卵白联接后缓缓被取销。未被能弯曲成卵白质的蛋氨酸弯曲为S-腺苷蛋氨酸，接着又形成同型半胱氨酸。故，若被取销的蛋氨酸为一丝，则三甲基甘氨酸用于诊疗是灵验的。

5) 5N-甲基四氢叶酸(MTHF)-高半胱氨酸甲基移动酶艰涩型或氰钴胺还原酶艰涩型可用维生素B12诊疗。

7.2.2. HCU新诊疗圭表

1) 伴侣诊疗(Chaperone Therapy)

Melenovská等[15] 经基因突变测试计议提议，典型CBS艰涩性HCU可能存在特定的血红素响应性CBS突变，CBS血红素袋(heme-pocket)可成为建筑新疗法的紧迫切入点。

2) 酶替代疗法(Enzyme Replacement Therapy)

连年，科罗拉多大学与好意思国萧疏病计议及发展公司Orphan Technologies Ltd.协作，致力于计议与建筑疗法诊疗典型CBS艰涩型HCU并于2014驱动进行东说念主体测验[16] 。计议员Jan P. Kraus提议，现在的HCU的诊疗主要相聚于缩短单个代谢物和同型半胱氨酸的浓度，而不至于影响到下流代谢产品的进一步变化。这些下流代谢产品，对HCU的诊疗可能有紧贴近床意旨。故，Kraus觉得其团队建筑的酶替代疗法能收复机体平方的蛋氨酸代谢，幸免有毒代谢产品的积贮，重视病情的出现或恶化，排斥饮食结果的必要性，以期含硫氨基酸代谢收复平方。

著述援用

罗淦，骆云鹏. 同型半胱氨酸尿症临床与实验室会诊 Clinical and Laboratory Diagnosis of Homocystinuria[J]. 医学会诊， 2015， 05(03): 54-60.

参考文件 (References)偷窥自拍图片

• 同性
• 偷窥自拍图片
• 半胱
• 氨酸
• 尿症